Determinação da deficiência de recombinação
homóloga (HRD) e do estado tumoral de BRCA1/2
O que é o Path HRD?
Path HRD é um teste molecular avançado em tecido tumoral (FFPE) que avalia a
deficiência de recombinação homóloga (HRD) integrando duas dimensões
complementares e clinicamente relevantes
1. Status de BRCA1 e BRCA2:
Avaliação de variantes pontuais, InDels e CNVs.
Identifica todas as potenciais mutações nesses dois genes de reparo do DNA.
2. Avaliação do status e instabilidade genômica:
Determinação das possíveis consequências tumorais (“cicatrizes” genômicas) decorrentes da deficiência na via de reparo por recombinação homóloga.
Essa abordagem integral permite avaliar tanto a causa molecular (mutações em BRCA1 e BRCA2) quanto a consequência biológica (“cicatrizes” genômicas), proporcionando uma avaliação de HRD clinicamente acionável
HRD como vulnerabilidade terapêutica
Genômica tumoral
normal
Genômica tumoral
anormal (instabilidade
genômica)
O reparo por recombinação homóloga (HRR) é o mecanismo que corrige com precisão as quebras de dupla fita do DNA. Quando essa via falha por alterações genéticas nos genes BRCA1/2 ou outros mecanismos, o tumor acumula mudanças estruturais em seu genoma, gerando um padrão de instabilidade genômica conhecido como HRD.
Esse estado faz com que as células tumorais dependam de vias alternativas de reparo, tornando-as especialmente vulneráveis aos inibidores de PARP por meio do princípio de letalidade sintética
Importância clínica no câncer de ovário seroso de alto grau
O carcinoma seroso de alto grau de ovário apresenta deficiência em recombinação homóloga em aproximadamente 50% dos casos. As mutações nos genes BRCA1 e BRCA2 explicam apenas metade desses casos
Essa característica é clinicamente relevante, pois a avaliação integrada de BRCA1/2
associada à análise de instabilidade genômica permite identificar um número maior de
pacientes com maior probabilidade de resposta a:
Quimioterapia baseada em platinas
Terapia com inibidores de PARP (iPARP)
Path HRD foi validado em pacientes com câncer de ovário e o score de instabilidade genômica é baseado nesse tipo de tumor. No entanto, o uso pode ser considerado em outros tipos de tumor de acordo com o critério clínico
Quais resultados o Path HRD fornece?
Path HRD integra a avaliação das variantes genéticas nos genes BRCA1 e BRCA2 tumoral
e a análise da instabilidade genômica tumoral, para finalmente classificar cada tumor:
BRCA1/2 tumoral
Instabilidade genômica
Estado HRD
Positivo
Positivo ou negativo
HRD positivo
Negativo
Positivo
HRD positivo
Negativo
Negativo
HRD negativo
não avaliável
Não avaliável
Não avaliável
Por que o Path HRD é importante?
Amplia a identificação de pacientes com câncer de ovário seroso que têm HRD positivo, aumentando o acesso a terapias direcionadas.
Permite uma estratificação baseada na biologia real do tumor, e não apenas em mutações individuais
Melhora a seleção de pacientes para iPARP, otimizando o valor clínico e econômico do tratamento.
Validação clínica e alinhamento com diretrizes
A sensibilidade e a utilidade clínica do Path HRD foram validadas, o que garante que
seus resultados são clinicamente adequados para selecionar pacientes candidatos a terapias com inibidores de PARP
Detecta mais tumores com deficiência de recombinação homóloga (HRD) do que a
análise exclusiva de BRCA1/2, ampliando as opções de tratamento direcionado no
câncer de ovário seroso de alto grau
Mais pacientes corretamente selecionados.
Menos tratamentos ineficazes
Melhores resultados clínicos.
Referências
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